Luca Lombardi besuchte ab 1955 die deutsche Schule in Rom. Nach einem Klavierund Kompositionsstudium in Rom, Florenz, Wien, Köln und Berlin promovierte er an der Universität Rom. 1966 bis 1972 lebte er in Köln und studierte dort in den Kölner Kursen für Neue Musik mit Karlheinz Stockhausen, Henri Pousseur, Mauricio Kagel, Dieter Schnebel, und Frederic Rzewski.
An der Hochschule für Musik Köln studierte er bei Bernd Alois Zimmermann. 1973 ging er als Meisterschüler von Paul Dessau nach Berlin (Ost), wo er auch Kontakte zu Heiner Müller, Friedrich Goldmann und zur Gruppe Neue Musik Hanns Eisler knüpfte.
Von 1973 bis 1993 war er an den Konservatorien von Pesaro und Mailand als Dozent für Komposition tätig, seither arbeitet er freischaffend.
Lombardi ist Mitglied der Berliner Akademie der Künste und der Bayerischen Akademie der Schönen Künste in München.
Im Jahr 2008 erwarb Lombardi die israelische Staatsbürgerschaft; er lebt zeitweise in Rom sowie in Tel Aviv. Seine starke Abneigung gegen den Antisemitismus findet auch in seinen Werken ihren Ausdruck (z. B. im Streichquartett WARUM?, komponiert für Robert Schumanns 200. Geburtstagsjubiläum). Er spricht und komponiert in verschiedenen Sprachen wie italienisch, deutsch, hebräisch und englisch, und hält Vorträge und Seminare in ganz Europa, den USA, Kanada, mehreren lateinamerikanischen Ländern und Japan.
Ferner ist er Autor mehrerer Bücher und zahlreicher Artikel zur Musik und Philosophie der Kunst.